BRCA属于与乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌相关的DNA修复蛋白家族，并与多部分分子复合物相互作用，该复合物也参与免疫系统的调节。如果该途径的某些参与者犯了错误，则可能发展为自身免疫性疾病，例如狼疮。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员和英国利兹大学的同事现在已经破译了这种复合物的结构，并发现了自身免疫的新分子靶标。他们的发现最近发表在《自然》杂志上。

“这种复合物与免疫系统之间的重要关系是因为我的实验室最初专注于BRCA1/2在DNA损伤反应中的作用，而免疫信号是BRCA的功能。我注意到这引起了一些与。类似事件有关的因素。”本文的合著者，巴塞尔BRCA中心基础科学主任，癌症生物学教授Roger Greenberg博士说。用BRCA1修复受损DNA的酶也存在于另一种称为BRISC的复合物中，该复合物用于调节免疫信号。格林伯格的团队研究了BRISC与免疫细胞表面受体之间的关系，以更好地了解狼疮和其他自身免疫性疾病的症状。免疫细胞及其信号化合物（称为细胞因子）的过度生产会引起过度炎症和大量组织损伤，这是许多自身免疫性疾病的结果。尤其是在狼疮患者中，过多的细胞因子干扰素（一种发出免疫信号的天然化学物质）会加剧炎症。

Greenberg与利兹大学的结构生物学家Elton Zeqiraj合作，使用低温电子显微镜（cryo-EM）计算分子复合物的结构。他们的发现揭示了一个有趣的分子机制，该机制将BRISC与参与代谢的酶（丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2））联系起来。在被维生素B6激活后，SHMT2导致了对基本物理功能（如蛋白质和DNA成分）必不可少的反应。通过研究

复合体的详细结构，研究人员还发现SHMT2通过与BRISC复合体的相互作用向免疫细胞释放细胞因子。破坏BRISC-SHMT2结合区的突变会干扰炎症的侵袭。这表明狼疮药物具有新的靶标。这种相互作用还受细胞内维生素B6含量的调节，从而为代谢作用对免疫应答调节提供线索。特别是，研究小组阐明了人类BRISC-SHMT2分子复合物的低温电子显微镜结构。他们发现它由四个BRISC酶蛋白亚基组成。它们是U形的，两侧都有不同的酶成分。 SHMT2填补了两臂之间的空白，并可以通过阻止活动视线袋来阻止酶的活性。该阻滞作用被认为是限制炎症的部位，以防止异常的BRISC活性并维持正常的免疫信号。

基于这项工作，研究小组计划研究BRISC的药物设计，以阻止过度活跃的细胞因子的产生。格林伯格说： “我们希望找到一种靶向BRISC的药物，该药物可减少干扰素并帮助狼疮患者。了解BRISC-SHMT2复合物的详细结构漏洞将提供新的工作目标。”格林伯格，Zeqiraj和Wistar研究所的药物化学家约瑟夫·萨尔维诺（Joseph Salvino）也参加了这项研究，以开发有效的BRISC小分子抑制剂。

Zeqiraj说： “在过去的十年中，我们使用跨学科的方法共同解决分子生物学中的一些最大问题。结合我们的优势和专业知识，我发现了一个意外的发现。最终结果比我们单独工作要好。“