免疫系统是由体液免疫和细胞免疫组成，因此免疫系统的人源化小鼠包括体液免疫系统(免疫球蛋白)人源化和细胞免疫系统(TCR-MHC)人源化。目前，细胞免疫系统人源化小鼠正在进一步的研发与完善中，这对于我国及时跟进并超越该领域的国际前沿研究、及时建立具备自主知识产权的核心技术体系和模型小鼠品系提供了绝佳机会。

(一)抗体基因位点人源化小鼠

免疫球蛋白基因人源化小鼠模型已有效应用于全人源化单克隆抗体的研发、制备并取得了巨大成功。2008年人单克隆抗体市场已超过400亿美元，2012年市场规模接近800亿美元，其中相当一部分人单克隆抗体来源于免疫球蛋白基因位点人源化小鼠。早期的治疗性抗体都是鼠源性，小鼠抗体对于人体而言是抗原，注射入人体会引起免疫学反应，这限制了鼠源治疗性抗体的疗效。克服这一障碍的方法是使用人源化抗体。一个重要的产生人源化抗体的技术为建立人免疫球蛋白基因位点人源化小鼠。

产生人源化抗体小鼠的目标是在小鼠体内构建人源化免疫球蛋白基因位点，达到这一目标需要进行两个主要的小鼠基因组遗传学操作：第一，灭活小鼠产生抗体的基因；第二，克隆和导入人免疫球蛋白重链和轻链基因位点，恢复小鼠产生抗体的能力。

通过基因打靶，删除小鼠免疫球蛋白重链和轻链的关键重排序列，可破坏小鼠免疫球蛋白基因位点重排。去除小鼠JH基因可以完全终止重链重排，删除小鼠C区域可以灭活小鼠Ig位点，终止小鼠免疫球蛋白的产生。将JH和C两个突变小鼠交配在一起，得到的纯合子小鼠会导致整个抗体的产生完全终止、B细胞发育停止。然而，这些小鼠还保留了抗体重排必需的反式作用因子，提供了一些恰当的遗传学背景，为人未重排的免疫球蛋白位点的转入和重排提供了条件。

Jakbovits等成功建立了可产生人源抗体的 Xenomouse，他们构建了970kb人源重链YAC，这个 YAC含有胚系的66个不同的连续的VH基因(占80％人的VH基因库)，30个DH基因和6个JH基因以及CH和小鼠3'端的增强子，另一个YAC为800kb的人轻链基因位点，包括32个V基因、5个 J基因、C基因和3'增强子。用酵母原生质和ES细胞融合的方法将人免疫球蛋白基因位点YAC导入ES细胞，然后通过显微注射、胚胎移植等方法产生相应的转基因小鼠。将此转基因小鼠和免疫球蛋白位点基因敲除小鼠交配，最终得到人源化免疫球蛋白基因位点小鼠。Regenoron公司改进了人源化免疫球蛋白基因位点小鼠，直接用人免疫球蛋白 V基因位点原位取代鼠的免疫球蛋白V基因位点，成功地建立了VelocImmune人源化抗体工程小鼠，保留小鼠的C区和位点调控序列，可产生高亲和力人单克隆抗体。其中许多从这些人源化免疫球蛋白基因位点小鼠产生的人单克隆抗体已用于人体治疗，获得了巨大的应用价值。

(二)HLA-TCR基因人源化

细胞免疫系统在抗病原和抗肿瘤免疫中起重要作用，因此细胞免疫系统人源化小鼠在抗病毒与抗肿瘤过继免疫治疗、疫苗评估等领域亦蕴含着巨大的潜在应用价值。

1．HLA基因人源化小鼠  T细胞通过TCR识别主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)分子提呈的抗原肽。MHC分子在免疫识别上起重要作用，也是免疫排斥的靶分子。人类MHC分子称为人类白细胞抗原human  leukocyte antigen,HLA)，小鼠的为H2。MHC分子有Ⅰ类和Ⅱ类。Ⅰ类分子提呈CD8+T细胞识别的抗原，Ⅱ类分子提呈CD4+T细胞识别的抗原。MHCⅠ类分子由非共价键连接的两条多肽链组成，其中重链由MHCⅠ类基因编码；轻链为beta 2-微球蛋白(β2m)由B2M基因编码。重链又称α链，为跨膜蛋白；α链可分为肽结合区(peptide-binding region)和免疫球蛋白样区组成的胞膜外区、穿膜区以及胞质区。α链的α1和α2结构域为肽结合区．α3为CD8分子结合区。α1和α2结构域位于分子的顶部，是与抗原结合部位和被T细胞受体(T cell  receptor,TCR)识别的部位。与抗原结合部位的构象呈深槽状，可容纳8～20个氨基酸残基，其大小和形状适合于已加工处理的抗原片段。MHC α3结构域和β2m蛋白靠近细胞膜，位于分子的底部。CD8分子与α3结构域结合有助于T细胞识别抗原。

HLA人源化小鼠的发展过程：自转基因技术发明不久后，第一代HLA转基因小鼠诞生了。这一代HLA转基因小鼠使用人类的HLA-A2或HLA- B27，由于小鼠的MHCⅠ类分子没有敲除，小鼠T细胞倾向使用鼠的MHC分子如Db和Kb分子。第二代HLA转基因小鼠用HLA和CD8双转基因，或将HLA的α3置换为小鼠的α3(A2/Db，A2/Kb)，以匹配小鼠的CD8分子。第三代HLA转基因小鼠除了有A2/Db转基因，还用基因敲除的方法去除小鼠的MHC分子而建立了HLA人源化小鼠。第2、3代HLA转基因小鼠改进了HLA限定的细胞免疫反应。HLA人源化小鼠广泛用于各种疫苗的评估和细胞免疫治疗的研究。

2．TCR基因位点人源化小鼠  中山大学李亮平教授成功地建立了人源化TCR-HLA小鼠，通过构建人α和β TCR基因位点人工酵母染色体转基因小鼠，并与HLA-A2转基因、TCR-α-β和Db/B2m基因敲除小鼠交配产生人源化T细胞抗原识别系统小鼠，研究论文在2010年Nature Medicine发表，这为我国及时开展相关研究、尽早建立具备自主知识产权的人源化小鼠模型奠定了坚实基础。