硬化性肾小球肾病不是一个独立的肾小球肾炎病理类型，而是许多类型肾小球肾炎的终末阶段。病变特点是大量肾小球硬化，肾小管萎缩、消失，间质纤维化。

【造模机制】多柔比星是含醌的蒽环抗生素，在肾脏内被还原为半醌型自由基，可诱发氧化应激反应而产生活性氧，导致肾小球上皮细胞脂质过氧化，改变肾小球上皮细胞的糖代谢，可使肾小球毛细血管内皮细胞和足细胞肿胀，足突融合消失，基底膜增厚，动物表现蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症、氮质血症、肾功能低下，有发展成类似人类慢性硬化性肾病的趋势。采用单侧肾切除能直接减少肾单位，增加肾脏血流量，使残余肾脏组织的肾小球滤过率升高，肾小球囊内压升高，肾实质内细胞浸润以及尿蛋白和血压升高，最终导致肾小球硬化。采用单侧肾切除并尾静脉注射高或低剂量多柔比星，可复制成典型早期和中晚期肾小球硬化性肾病模型。

【造模方法】

1．实验过程  雄性Sprague Dawley大鼠(体重180～220g)适应性饲养1周。1.5％戊巴比妥(50mg/ kg)麻醉后无菌手术摘除左肾，术后再将动物随机分成低、高剂量两组，低剂量组于第8天尾静脉注射多柔比星(5ml/kg)，第35天尾静脉注射生理盐水0.5ml；高剂量组于第8天尾静脉注射多柔比星(3mg/ kg)。第35天时第2次尾静脉注射多柔比星(2mg/ kg)。第8周处死动物，取血标本和肾脏作相应检查。    2．指标检测  检测24小时尿量、尿蛋白量、 BUN、Cr、总蛋白、清蛋白、胆固醇、甘油三酯。肾脏病理切片进行H&E、PAS和Masson染色，观察毛细血管开放直径、肾小球硬化指数、基质增殖面积比，最后利用透射电镜观察肾脏的超微结构。

【模型特点】第8周时高低剂量组均出现尿蛋白排出增加，血脂升高，肾功能下降。高剂量组光镜下肾小球硬化达80％以上，呈弥漫性，其中25％～50％呈球性硬化，肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合或消失；肾小管病变严重，肾小管上皮细胞肿胀、颗粒变性、坏死甚至脱落入小管腔，可见大量蛋白管型；间质纤维化和大量炎症细胞浸润；低剂量组肾小球硬化呈局灶、节段性分布，肾小球肥大，肾小囊扩张，约50％肾小球有不同程度的硬化，球性硬化达10％左右，间质可见明显纤维化和局灶性炎症细胞。低剂量组为肾小球硬化早期病理改变，而高剂量组肾小球硬化模型为中晚期病理改变。

【模型评估和应用】肾小球硬化是各种肾小球病变发展至终末期的一种不可逆的病理改变，是肾衰竭的主要病理基础，初期表现为局灶节段性，后期表现为弥漫性球状分布。目前使用的肾小球硬化动物模型主要有次全肾切除、肾动脉结扎外科模型，多柔比星、嘌呤霉素、柔红霉素等药物模型。多柔比星所致的肾小球硬化动物模型为稳定的肾小球硬化模型，具有慢性进展性肾损害的特点，与人类进行性肾脏疾病的表现非常相似，优于其他肾小球硬化动物模型。